Первой актёрской работой Деппа стала роль в фильме «Кошмар на улице Вязов». Далее Депп появился в ряде телевизионных шоу, а также в фильме Оливера Стоуна "Взвод" в роли переводчика.
Ключевым для Деппа стал телесериал "Джамп-Стрит, 21" (1987), подаривший ему статус кумира девочек-подростков.
Решающее влияние на судьбу Джонни Деппа оказала его встреча с режиссером Тимом Бертоном ("Бэтмен").