Мишель Пфайффер дважды была замужем. Первый брак состоялся ещё на заре её карьеры за актёра и режиссёра Питера Хортона. Однако загруженные рабочие графики обоих и интрижки на съёмочной площадке в конце концов привели их к разводу. Расторгнув брак, актриса неожиданно для поклонников удочерила ребёнка — дочь Клаудию Роуз. Вскоре после этого она встретила своего нынешнего мужа Дэвида Келли, который позже тоже удочерил малышку. В браке у Мишель и Дэвида родился сын Джон Генри.