Сюжет игры Enter the Gungeon разворачивается в мире, где оружие является ключом к выживанию. Главные герои, четверо смельчаков, решают исследовать подземелье, известное как «Gungeon», в поисках легендарного оружия, способного уничтожить прошлое, которое преследует каждого из них. Первый герой — Реджинальд, кролик-маршал, который хочет найти настоящее оружие, чтобы остановить зловещую организацию, известную как «Bullet Kin». Второй герой — Хауэр, робот-металлолом, который ищет своего создателя, чтобы отомстить ему за его судьбу. Третий герой — Этри, кузнец-головорез, который ищет способ создать оружие, способное разрушить «Gungeon» и освободить его от тёмных сил. И, наконец, четвертый герой — Белль, певица, которая попала в «Gungeon» случайно и теперь ищет способ выбраться из этого места.